Tumorstammzellen

Strahlentherapie: Krebsstammzellen und Metastasierung

Krebsstammzellen („cancer stem cells", CSCs oder Tumorstammzellen) werden heute für das Wachstum und erneute Auftreten von Tumoren verantwortlich gemacht. Bei der Krebsentstehung sind die CSCs von großer Bedeutung. Sie stellen eine kleine Zellgruppe dar, die in heterogenen Tumoren vorkommt und möglicherweise für das Tumorwachstum verantwortlich ist. Nach dem Krebsstammzell-Konzept besteht ein bösartiger Tumor aus sehr unterschiedlichen Zellen und ist kein einheitliches Gewebe mit identisch mutierten Zellen. Stammzellen und CSCs haben viele gemeinsame Eigenschaften. Sie können sich aus sich selbst heraus erneuern und sind praktisch unsterblich. Sie können unterschiedliche Zelltypen aus sich hervorgehen lassen, und sie sind imstande, im Organismus zu wandern. Die gleichen Eigenschaften, die Stammzellen zu einem Quell des Lebens machen, lassen Krebsstammzellen zur Quelle des Todes werden.

Auch wenn vermutlich nicht alle Tumorarten aus CSCs entstehen, so konnten sie doch mittlerweile in den unterschiedlichsten Tumoren (z. B. Hirntumore, Brustkrebs, hepatozelluläre Karzinome, Pankreaskarzinome, kolorektale Karzinome, Kopf-Hals-Tumore etc.) nachgewiesen werden. Zudem gibt es immer mehr Hinweise darauf, dass sie gegen Therapien resistent sind, und so zu Rückfällen und Metastasen führen. Andere Krebszellen machen zwar den Großteil der Masse maligner Tumoren aus, tragen jedoch bei weitem nicht im selben Maße zur Bösartigkeit der Erkrankung bei. Diese Resistenz könnte erklären, warum nach einer solchen Therapie Tumoren zuerst verschwinden, jedoch später oft erneut auftreten, denn eine einzige überlebende Krebsstammzelle reicht aus, um einen Tumor wieder auftreten zu lassen.

Die Strahlentherapie gilt seit über 100 Jahren als eine der am weitesten verbreiteten Behandlungen bei Krebserkrankungen. Mit der Entwicklung fortschrittlicher Bestrahlungstechniken ist die Strahlentherapie zu einer wirksamen Behandlung von Krebserkrankungen geworden. Bei zahlreichen Patienten die eine Strahlentherapie erhalten haben, kommt es jedoch im weiteren Verlauf zur Strahlenresistenz und einem Rezidiv mit Metastasierung des Tumors (1 – 3). Auch die Strahlenresistenz von Krebs ist auf die Existenz intrinsischer CSCs zurückzuführen. Nicht–CSCs gelten als strahlungsempfindlich und damit als leicht zu töten. Neuere Studien haben jedoch ergeben, dass unter den Bedingungen von strahlungsinduziertem Stress bei den strahlungsempfindlichen nicht–CSCs eine zelluläre „Umprogrammierung“ stattfinden kann, wodurch diese Zellen die Eigenschaften von CSCs erlangen, einschließlich einer hohen Resistenz gegen Strahlentherapie. Dies beweist, dass Strahlentherapie direkt zur Erzeugung neuartiger CSCs aus nicht-CSCs führen kann. Zudem deuten die Ergebnisse neuerer Forschungsarbeiten darauf hin, dass neben intrinsischen CSCs auch nicht-CSCs zum Rückfall und zur Metastasierung nach der Umwandlung in CSCs beitragen können (Abbildung).

CSC

Die strahlungsinduzierte Erzeugung von CSCs trägt zum Rückfall und zur Metastasierung von Krebs bei. Die Mehrzahl der nicht–CSCs wird nach Bestrahlung über verschiedene Mechanismen wie der zellulären oder mitotischen Apoptose geschädigt und abgetötet. CSCs sind eine kleine, aber strahlenresistente Zellgruppe, die in heterogenen malignen Tumoren vorkommt. Unter strahleninduzierten Stressbedingungen überleben CSCs nach Bestrahlung; zusätzlich kann es bei einer kleinen Anzahl von nicht-CSCs durch Bestrahlung zu einer Dedifferenzierung kommen, bei dem Zellen ihre Zelltyp-spezifischen Eigenschaften verlieren. Die neu erzeugten CSCs tragen zusammen mit den bereits vorhandenen intrinsischen CSCs später zum Rückfall und zur Metastasierung von Krebs bei (1 – 3).

Im Jahr 2012 zeigten Lagadec und Kollegen (1) von der California-Universität zum ersten Mal, dass die Bestrahlung an der Induktion stammzellähnlicher Eigenschaften in nicht-CSCs beteiligt war. Die Anzahl der Zellen mit stammzellenähnlichen Eigenschaften war dabei abhängig von der Strahlungsdosis. Dies wurde sowohl mit verschiedenen nicht-CSC Zelllinien bewiesen, wie auch mit nicht-CSCs die aus Brustkrebstumoren von vier verschiedenen Patienten isoliert wurden. Die durch Strahlung induzierten CSCs (iCSCs) waren in beeindruckender Weise den Brustkrebsstammzellen ähnlich, die in den ursprünglichen Tumoren vorkamen. Die Wissenschaftler fanden zudem heraus das die iCSCs eine 30-fach erhöhte Fähigkeit zur Tumorbildung hatten im Vergleich zu den nicht bestrahlten Brustkrebszellen von denen sie abstammten. Die genauen Mechanismen dieser Umwandlung einer nicht-CSC in eine CSC sind bisher noch unbekannt.

Ein charakteristisches Kennzeichen der CSCs ist eine erhöhte intrazelluläre Bildung des Enzyms Alkohol-Dehydrogenase (ALDH1). ALDH1 ist ein entgiftendes Enzym, das für die Oxidation von Retinol zu Retinsäure verantwortlich ist, die für die frühe Differenzierung von Stammzellen unerlässlich ist. In einer epidemiologischen Studie an Dänen wurde gezeigt, dass Menschen, die aufgrund einer Alkoholabhängigkeit Disulfiram einnahmen, seltener an Brust- oder Prostatakrebs erkrankten. In Tierversuchen bzw. in Zellkulturen wurde dann auch nachgewiesen, dass Tumorzellen der männlichen Prostata durch Disulfiram gehemmt werden, wobei die Tumorwachstumsrate um bis zu 40 % im Mäusemodell gehemmt wurde (4), eine vollständige Reduzierung konnte jedoch nicht beobachtet werden (5). Disulfiram wirkte auch auf Brustkrebs-Zellkulturen, Tumorzellen des nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und beim Glioblastom. Apoptotische Prozesse konnten durch Disulfiram in Brustkrebs-Zellkulturen ausgelöst werden, nicht jedoch in normalen Brustkrebs-Zellen (5 – 7). Erhöhte ALDH1-Aktivität wurde in Brustkrebs-Stammzellen gefunden und kann als Indikator für eine schlechte Prognose dienen. Wang und Kollegen vom Massachusetts General Hospital und Harvard Medical School (8) zeigten 2014 dass die Bildung von durch Strahlung induzierten CSCs (iCSCs) auch mit einer erhöhten Tendenz zu Lungenmetastasen einhergeht. Diese Forschungsgruppe konnte zeigen dass die Bildung derartiger Zellen durch die kombinierte Gabe von Kupfer und Disulfiram (einem Arzneistoff der die ALDH1 hemmt und der zur Unterstützung der Abstinenz-Therapie bei Alkoholabhängigkeit angewendet wird) verhindert werden konnte. Der Disulfiram- / Kupfer-Komplex zeigte im Tierversuch einen effektiven Apoptose-induzierenden Effekt. Wenn Mäuse mit Brustkrebs mittels Strahlentherapie in Kombination mit Disulfiram / Kupfer behandelt wurden, kam es zu einer 79 %-igen Wachstumshemmung des Primärtumors und einer 90 %-igen Hemmung bei der Bildung von Lungenmetastasen, im Vergleich zu den bestrahlten Kontrolltieren die keine Gabe von Disulfiram / Kupfer erhielten. Es kam auch zu einer geringeren Expression des NF-KB-Signalweges und damit zu einer Verringerung der Strahlenresistenz, d. h. besseres Ansprechen auf die Strahlentherapie (9). Bisher wurde, nach unserem aktuellen Kenntnisstand, erst eine klinische Studie mit 40 Patienten durchgeführt, die an nicht-kleinzelligem Lungenkrebs erkrankt waren. Eine Gruppe erhielt zusätzlich zur Chemotherapie Disulfiram, während die zweite Patientengruppe nur mit Chemotherapie behandelt wurde. In der Gruppe mit Disulfiram kam es zu einer Erhöhung der mittleren Überlebensdauer von 7,1 auf 10 Monate (10).
Demnach handelt es sich hier um Ergebnisse, die im Tierversuch zunächst viel versprechend erschienen, im klinischen Versuch war jedoch die mittlere Überlebensdauer nicht wesentlich erhöht.

Kommentar Ralf Meyer:

Mit diesen aktuellen Belegen wurde gezeigt, dass mit der Intensität der "Strahlentherapie" auch das Ausmaß der Bildung von therapieresistenten und hochmalignen Tumorstammzellen aus zuvor leichter behandelbaren Tumorzellen provoziert wird. Dies bedeutet, aus meiner Sicht, im Falle eines Rezidivs den sicheren Tod des Patienten, es sei denn, eine neue oder alteffektive Therapie wird eingesetzt, wie auch immer diese aussehen mag. Evolutionsbiologisch ist dieser obige Effekt allerdings einfach wie logisch nachvollziehbar und so sehe ich die künftige sinnvolle Herangehensweise dieser Erkrankungen auch in deren Prävention unter Berücksichtigung natur- und evolutionsgesetzkonformer Ernährungs- und Lebensweise.

1.     Lagadec C, Vlashi E, Della Donna L, Dekmezian C, Pajonk F. ↑ Radiation-Induced Reprogramming of Breast Cancer Cells. Stem Cells. 2012 May;30(5):833–44.
2.     Li F, Zhou K, Gao L, Zhang B, Li W, Yan W, et al. ↑ Radiation induces the generation of cancer stem cells: A novel mechanism for cancer radioresistance. Oncol Lett. 2016 Nov;12(5):3059–65.
3.     Ghisolfi L, Keates AC, Hu X, Lee D, Li CJ. ↑ Ionizing Radiation Induces Stemness in Cancer Cells. Yamashita T, editor. PLoS One. 2012 Aug 21;7(8):e43628.
4.     Iljin K, Ketola K, Vainio P, Halonen P, Kohonen P, Fey V, et al. ↑ High-throughput cell-based screening of 4910 known drugs and drug-like small molecules identifies disulfiram as an inhibitor of prostate cancer cell growth. Clin Cancer Res. 2009 Oct 1;15(19):6070–8.
5.     Chen D, Cui QC, Yang H, Dou QP. ↑ Disulfiram, a clinically used anti-alcoholism drug and copper-binding agent, induces apoptotic cell death in breast cancer cultures and xenografts via inhibition of the proteasome activity. Cancer Res. 2006 Nov 1;66(21):10425–33.
6.     Duan L, Shen H, Zhao G, Yang R, Cai X, Zhang L, et al. ↑ Inhibitory effect of Disulfiram/copper complex on non-small cell lung cancer cells. Biochem Biophys Res Commun. 2014 Apr 18;446(4):1010–6.
7.     Triscott J, Rose Pambid M, Dunn SE. ↑ Concise review: bullseye: targeting cancer stem cells to improve the treatment of gliomas by repurposing disulfiram. Stem Cells. 2015 Apr;33(4):1042–6.
8.     Wang Y, Li W, Patel SS, Cong J, Zhang N, Sabbatino F, et al. ↑ Blocking the formation of radiation-induced breast cancer stem cells. Oncotarget. 2014 Jun 15;5(11):3743–55.
9.     Yang Y, Zhang K, Wang Y, Li M, Sun X, Liang Z, et al. ↑ Disulfiram chelated with copper promotes apoptosis in human breast cancer cells by impairing the mitochondria functions. Scanning. 2016 Nov;38(6):825–36.
10.     Askgaard G, Friis S, Hallas J, Thygesen LC, Pottegård A. ↑ Use of disulfiram and risk of cancer. Eur J Cancer Prev. 2014;23(3):225–32.

 

Krebsstammzellen im Visier

Schon seit Längerem spekulieren Forscher über Krebsstammzellen als "Wurzel" von Tumorerkrankungen. Neue Ergebnisse untermauern am Beispiel von Hirn-, Haut- und Darmtumoren, dass diese Zellen tatsächlich eine entscheidende Rolle spielen.

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